Posted by on 10 września 2018

Częstość przeżycia wolnego od zdarzeń w medianie okresu obserwacji wynoszącej 6 miesięcy wyniosła 67% w tym silnie uprzednio leczonym populacjach. Kilku pacjentów z nawrotem otrzymało leczenie ratunkowe, a wskaźnik przeżycia całkowitego po 6 miesiącach wyniósł 78%. Dla porównania, przy użyciu klofarabiny, nelarabiny i winkrystyny w kapsułkach liposomalnych – ostatnio zatwierdzonych leków na nawroty ALL19-21 – na etykiecie Food and Drug Administration podano wskaźniki całkowitej remisji poniżej 25%, przy medianie udokumentowanego czasu trwania odpowiedzi od 4 do 9 tygodni. Davila i in. Niedawno zgłoszono wyniki z rozszerzonej kohorty 16 dorosłych pacjentów z B-komórką ALL.22 Wyniki krótkoterminowe były podobne do tych w naszym badaniu; całkowita całkowita stopa remisji wynosiła 88% przy użyciu chimerycznego receptora antygenu CD19 z domeną kostymulacyjną CD28. Jednak zgłoszone tylko długotrwałe remisje wystąpiły u pacjentów, którzy przeszli do alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Mediana czasu utrzymywania chimerycznych komórek T receptora antygenu 19-28 . wynosiła 30 dni (zakres od 0 do 120). Jako pomost do transplantacji, wysoki poziom proliferacji z krótkim czasem trwania jest wystarczający do osiągnięcia remisji i kwalifikowalności do przeszczepu komórek macierzystych. Jednak u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia komórek macierzystych, jest mało prawdopodobne, aby krótkotrwałe utrzymywanie się chimerycznych komórek T antygenowego receptora powodowało długotrwałą remisję. Zaobserwowaliśmy przedłużone utrzymywanie się komórek CTL019 i aplazji limfocytów B przez 2 lata w tej kohorcie i przez ponad 3 lata u pacjentów z CLL.4
Nie stwierdzono wyraźnego wpływu gęstości antygenu lub dawki komórek CD19 na skuteczność lub toksyczność (tabela S2 w dodatkowym dodatku), chociaż badanie to nie było zasilane w celu zbadania tych korelacji. Zarówno pełne remisje, jak i ciężki zespół uwalniania cytokin obserwowano przy podawaniu niższych dawek komórek. Chociaż ogólnie była dobra zgodność proliferacji CTL019 mierzonej za pomocą cytometrii przepływowej i ilościowej PCR, w przypadkach trzech pacjentów, którzy nie mieli odpowiedzi, stopień proliferacji komórek CLT019 określony za pomocą ilościowej PCR był przez wykrywanie komórek eksprymujących chimeryczny receptor powierzchniowy, ani przez indukcję aplazji komórek B. Mechanizmy leżące u podstaw tej obserwacji, w tym możliwe wyciszanie genu CTL019, są nieznane. Aplazja komórek B może być stosowana jako miara farmakodynamiczna trwałości funkcjonalnych komórek T skierowanych przeciwko CD19. U wszystkich pacjentów z utrzymującą się remisją obserwowano ciągłą aplazję komórek B i żaden z pacjentów z aplazją komórek B nie miał nawrotu CD19.
Nawroty były związane albo z brakiem trwałości CTL019, albo z wariantami ucieczki CD19. W dwóch przypadkach utraty CTL019, nawrót choroby był zwiastowany przez odzyskiwanie prawidłowych komórek B, co sugeruje, że monitorowanie powrotu normalnych komórek B będzie ważne dla identyfikacji pacjentów z najwyższym ryzykiem nawrotu i potencjalnie zapewni okno do powtórzenia leczenia lub łodygi. przeszczep komórek. Selekcja klonów CD19-ujemnych lub regulacja w dół ekspresji CD19 to obawy związane z terapiami ukierunkowanymi na CD19. Brak danych w celu ustalenia mechanizmu rzutów ujemnych na CD19.
Najbardziej znaczącym i poważnym efektem toksycznym chimerycznej terapii limfocytami T receptora antygenu jest zespół uwalniania cytokin, proces zapalny charakteryzujący się dramatycznym podwyższeniem poziomu cytokin.23 Ponieważ to uwolnienie cytokiny prawdopodobnie zarówno wynika z, jak i przyczynia się do aktywacji komórek T, pewien stopień zespołu uwalniania cytokiny jest prawdopodobnie konieczny dla skuteczności. U większości naszych pacjentów zespół uwalniania cytokin był samowystarczalny, a wysokie temperatury i bóle mięśni ustąpiły samoistnie w ciągu kilku dni. Jednak u około 30% pacjentów w naszym badaniu niedociśnienie i niewydolność oddechowa związane z tym zespołem wymagały leczenia na oddziale intensywnej terapii. Zespół uwalniania cytokin został opisany przez kilka grup w powiązaniu z chimeryczną terapią komórek T receptora antygenu CD19, 8,22, ale do niedawna leczenie było niespecyficzne, oparte na glukokortykoidach i skierowane głównie w kierunku opieki podtrzymującej. U ciężko chorych pacjentów glikokortykosteroidy mogą mieć ograniczony wpływ na toksyczność, ale mają istotny negatywny wpływ na proliferację limfocytów T i ich utrzymywanie się.4,7,8,22
Wcześniej obserwowaliśmy znaczny wzrost poziomu interleukiny-6 u pacjenta z ciężkim zespołem uwalniania cytokin po wlewie CTL019, a nasze badanie wykazało korzyść terapii skierowanej na cytokiny.8 Tocilizumab, przeciwciało blokujące receptor interleukiny-6, wytworzyło szybka i głęboka poprawa ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin bez widocznego wpływu na skuteczność CTL019
[podobne: diastaza we krwi, poradnia psychologiczna krakow, dyżury aptek wołów ]

Powiązane tematy z artykułem: diastaza we krwi dyżury aptek wołów poradnia psychologiczna krakow

Posted by on 10 września 2018

Częstość przeżycia wolnego od zdarzeń w medianie okresu obserwacji wynoszącej 6 miesięcy wyniosła 67% w tym silnie uprzednio leczonym populacjach. Kilku pacjentów z nawrotem otrzymało leczenie ratunkowe, a wskaźnik przeżycia całkowitego po 6 miesiącach wyniósł 78%. Dla porównania, przy użyciu klofarabiny, nelarabiny i winkrystyny w kapsułkach liposomalnych – ostatnio zatwierdzonych leków na nawroty ALL19-21 – na etykiecie Food and Drug Administration podano wskaźniki całkowitej remisji poniżej 25%, przy medianie udokumentowanego czasu trwania odpowiedzi od 4 do 9 tygodni. Davila i in. Niedawno zgłoszono wyniki z rozszerzonej kohorty 16 dorosłych pacjentów z B-komórką ALL.22 Wyniki krótkoterminowe były podobne do tych w naszym badaniu; całkowita całkowita stopa remisji wynosiła 88% przy użyciu chimerycznego receptora antygenu CD19 z domeną kostymulacyjną CD28. Jednak zgłoszone tylko długotrwałe remisje wystąpiły u pacjentów, którzy przeszli do alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Mediana czasu utrzymywania chimerycznych komórek T receptora antygenu 19-28 . wynosiła 30 dni (zakres od 0 do 120). Jako pomost do transplantacji, wysoki poziom proliferacji z krótkim czasem trwania jest wystarczający do osiągnięcia remisji i kwalifikowalności do przeszczepu komórek macierzystych. Jednak u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia komórek macierzystych, jest mało prawdopodobne, aby krótkotrwałe utrzymywanie się chimerycznych komórek T antygenowego receptora powodowało długotrwałą remisję. Zaobserwowaliśmy przedłużone utrzymywanie się komórek CTL019 i aplazji limfocytów B przez 2 lata w tej kohorcie i przez ponad 3 lata u pacjentów z CLL.4
Nie stwierdzono wyraźnego wpływu gęstości antygenu lub dawki komórek CD19 na skuteczność lub toksyczność (tabela S2 w dodatkowym dodatku), chociaż badanie to nie było zasilane w celu zbadania tych korelacji. Zarówno pełne remisje, jak i ciężki zespół uwalniania cytokin obserwowano przy podawaniu niższych dawek komórek. Chociaż ogólnie była dobra zgodność proliferacji CTL019 mierzonej za pomocą cytometrii przepływowej i ilościowej PCR, w przypadkach trzech pacjentów, którzy nie mieli odpowiedzi, stopień proliferacji komórek CLT019 określony za pomocą ilościowej PCR był przez wykrywanie komórek eksprymujących chimeryczny receptor powierzchniowy, ani przez indukcję aplazji komórek B. Mechanizmy leżące u podstaw tej obserwacji, w tym możliwe wyciszanie genu CTL019, są nieznane. Aplazja komórek B może być stosowana jako miara farmakodynamiczna trwałości funkcjonalnych komórek T skierowanych przeciwko CD19. U wszystkich pacjentów z utrzymującą się remisją obserwowano ciągłą aplazję komórek B i żaden z pacjentów z aplazją komórek B nie miał nawrotu CD19.
Nawroty były związane albo z brakiem trwałości CTL019, albo z wariantami ucieczki CD19. W dwóch przypadkach utraty CTL019, nawrót choroby był zwiastowany przez odzyskiwanie prawidłowych komórek B, co sugeruje, że monitorowanie powrotu normalnych komórek B będzie ważne dla identyfikacji pacjentów z najwyższym ryzykiem nawrotu i potencjalnie zapewni okno do powtórzenia leczenia lub łodygi. przeszczep komórek. Selekcja klonów CD19-ujemnych lub regulacja w dół ekspresji CD19 to obawy związane z terapiami ukierunkowanymi na CD19. Brak danych w celu ustalenia mechanizmu rzutów ujemnych na CD19.
Najbardziej znaczącym i poważnym efektem toksycznym chimerycznej terapii limfocytami T receptora antygenu jest zespół uwalniania cytokin, proces zapalny charakteryzujący się dramatycznym podwyższeniem poziomu cytokin.23 Ponieważ to uwolnienie cytokiny prawdopodobnie zarówno wynika z, jak i przyczynia się do aktywacji komórek T, pewien stopień zespołu uwalniania cytokiny jest prawdopodobnie konieczny dla skuteczności. U większości naszych pacjentów zespół uwalniania cytokin był samowystarczalny, a wysokie temperatury i bóle mięśni ustąpiły samoistnie w ciągu kilku dni. Jednak u około 30% pacjentów w naszym badaniu niedociśnienie i niewydolność oddechowa związane z tym zespołem wymagały leczenia na oddziale intensywnej terapii. Zespół uwalniania cytokin został opisany przez kilka grup w powiązaniu z chimeryczną terapią komórek T receptora antygenu CD19, 8,22, ale do niedawna leczenie było niespecyficzne, oparte na glukokortykoidach i skierowane głównie w kierunku opieki podtrzymującej. U ciężko chorych pacjentów glikokortykosteroidy mogą mieć ograniczony wpływ na toksyczność, ale mają istotny negatywny wpływ na proliferację limfocytów T i ich utrzymywanie się.4,7,8,22
Wcześniej obserwowaliśmy znaczny wzrost poziomu interleukiny-6 u pacjenta z ciężkim zespołem uwalniania cytokin po wlewie CTL019, a nasze badanie wykazało korzyść terapii skierowanej na cytokiny.8 Tocilizumab, przeciwciało blokujące receptor interleukiny-6, wytworzyło szybka i głęboka poprawa ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin bez widocznego wpływu na skuteczność CTL019
[podobne: diastaza we krwi, poradnia psychologiczna krakow, dyżury aptek wołów ]

Powiązane tematy z artykułem: diastaza we krwi dyżury aptek wołów poradnia psychologiczna krakow