Posted by on 11 września 2018

Nawrót ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) jest trudny do leczenia pomimo dostępności agresywnych terapii. Chimeryczne komórki T zmodyfikowane receptorem antygenu skierowane na CD19 mogą przezwyciężyć wiele ograniczeń konwencjonalnych terapii i wywołać remisję u pacjentów z oporną chorobą. Metody
Wlewano autologiczne limfocyty T transdukowane wektorem lentiwirusowym skierowanym przeciw CD19, skierowanym przeciwko chimerowemu receptorowi antygenowemu (CTL019) u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie ALL w dawkach 0,76 x 106 do 20,6 x 106 komórek CTL019 na kilogram masy ciała. Pacjenci byli monitorowani pod kątem odpowiedzi, efektów toksycznych oraz ekspansji i trwałości krążących komórek T CTL019.
Wyniki
Łącznie 30 dzieci i dorosłych otrzymało CTL019. Całkowitą remisję uzyskano u 27 pacjentów (90%), w tym u 2 pacjentów z chorobą oporną na blinatumomab iu 15 pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych. Komórki CTL019 proliferowały in vivo i były wykrywalne we krwi, szpiku kostnym i płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź. Trwałą remisję osiągnięto z 6-miesięcznym czasem przeżycia bez zdarzeń wynoszącym 67% (95% przedział ufności [CI], 51 do 88) i wskaźnikiem przeżywalności całkowitej 78% (95% CI, 65 do 95). Po 6 miesiącach prawdopodobieństwo utrzymywania CTL019 przez pacjenta wynosiło 68% (95% CI, od 50 do 92), a prawdopodobieństwo, że u pacjenta wystąpi aplazja komórek B bez nawrotów wynosi 73% (95% CI, 57 do 94). Wszyscy pacjenci mieli zespół uwalniania cytokin. Poważny zespół uwalniania cytokin, który rozwinął się u 27% pacjentów, wiązał się z większym obciążeniem chorobą przed infuzją i był skutecznie leczony tocilizumabem przeciw receptorowi interleukiny-6.
Wnioski
Chimeryczna terapia komórkami T zmodyfikowanymi receptorami anty-CD19 była skuteczna w leczeniu nawrotowych i opornych na leczenie ALL. CTL019 wiązało się z wysokim odsetkiem remisji, nawet wśród pacjentów, u których nie udało się przeszczepić komórek macierzystych i zaobserwowano trwałe remisje do 24 miesięcy. (Finansowane przez Novartis i inne, CART19 ClinicalTrials.gov numery, NCT01626495 i NCT01029366.)
Wprowadzenie
Opracowana terapia komórkami T jest nową strategią leczenia nawrotowej i opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), która wiąże się z bardzo złym rokowaniem u dorosłych i pozostaje główną przyczyną zgonów z powodu raka u dzieci.1-3 Na wstępnym dowodzie Zasadnicze badania kliniczne z udziałem pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL), chimerycznymi komórkami T zmodyfikowanymi receptorami antygenu, które celują w CD19, dały trwałą całkowitą remisję u niewielkiej liczby pacjentów.4-6 Nasza grupa i inne osoby następnie rozszerzyły te wyniki na nawrotowy i oporny na limfocyty B, i znaleźliśmy głębokie odpowiedzi u niewielkiej liczby dzieci i dorosłych.8
Chimeryczne receptory antygenu są genetycznie modyfikowanymi receptorami, które łączą jednołańcuchową domenę Fv anty-CD19 z wewnątrzkomórkowymi domenami sygnalizującymi komórki T receptora komórek T, tym samym kierując cytotoksyczne limfocyty T do komórek eksprymujących ten antygen. Dzięki zastosowaniu technologii lentiwirusowego wektora do transferu genów i stałej modyfikacji limfocytów T, CTL019 (wcześniej znane jako CART19), komórki T z ekspresją ekspresjonują chimeryczny receptor antygenu, w którym sygnał aktywacyjny komórki T jest dostarczany przez domenę CD3-zeta. , a sygnał kostymulujący jest dostarczany przez domenę CD137 (4-1BB) 4
Wcześniej donieśliśmy o wysokim stopniu ekspansji in vivo komórek CTL019, które spowodowało całkowitą remisję u dwojga dzieci z nawrotowym i wysoce opornym limfocytem B ALL.8 Jednakże, tempo całkowitej remisji w większej kohorcie, długotrwałe utrzymywanie się chimeryczności komórki T zmodyfikowane receptorem antygenu, a trwałość remisji pozostaje nieznana. Teraz przedstawiamy wyniki CART19 (Badanie I / IIA fazy przekierowanych autologicznych komórek T skonstruowanych tak, aby zawierały anty-CD19 przyłączone do TCRzeta i domen sygnałowych 4-1BB u pacjentów z oporną na chemioterapię lub oporną na leczenie białaczką i chłoniakiem CD19 +) wykazując skuteczność CTL019 i zapewnić kontynuację do 2 lat w naszej rozszerzonej kohorcie 30 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie ALL. Silna ekspansja komórek CTL019 szybko wywołała całkowitą remisję w tej kohorcie pacjentów, którzy wcześniej uważali, że mają oporną i nieuleczalną chorobę.
Metody
Projekt testowy i nadzór
Przeprowadziliśmy pilotażowe badania kliniczne w Szpitalu Dziecięcym w Filadelfii i Szpitalu Uniwersytetu Pensylwanii, które zostały zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa i możliwości zastosowania terapii komórkami T CTL019 u pacjentów z nawrotowymi i opornymi na leczenie nowotworami CD19 +; protokoły zostały zatwierdzone przez odpowiednie komisje przeglądowe instytucji
[patrz też: skierowania do sanatorium zwroty, lekarz od paznokci, zaburzenia integracji sensorycznej test ]

Powiązane tematy z artykułem: lekarz od paznokci skierowania do sanatorium zwroty zaburzenia integracji sensorycznej test

Posted by on 11 września 2018

Nawrót ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) jest trudny do leczenia pomimo dostępności agresywnych terapii. Chimeryczne komórki T zmodyfikowane receptorem antygenu skierowane na CD19 mogą przezwyciężyć wiele ograniczeń konwencjonalnych terapii i wywołać remisję u pacjentów z oporną chorobą. Metody
Wlewano autologiczne limfocyty T transdukowane wektorem lentiwirusowym skierowanym przeciw CD19, skierowanym przeciwko chimerowemu receptorowi antygenowemu (CTL019) u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie ALL w dawkach 0,76 x 106 do 20,6 x 106 komórek CTL019 na kilogram masy ciała. Pacjenci byli monitorowani pod kątem odpowiedzi, efektów toksycznych oraz ekspansji i trwałości krążących komórek T CTL019.
Wyniki
Łącznie 30 dzieci i dorosłych otrzymało CTL019. Całkowitą remisję uzyskano u 27 pacjentów (90%), w tym u 2 pacjentów z chorobą oporną na blinatumomab iu 15 pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych. Komórki CTL019 proliferowały in vivo i były wykrywalne we krwi, szpiku kostnym i płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź. Trwałą remisję osiągnięto z 6-miesięcznym czasem przeżycia bez zdarzeń wynoszącym 67% (95% przedział ufności [CI], 51 do 88) i wskaźnikiem przeżywalności całkowitej 78% (95% CI, 65 do 95). Po 6 miesiącach prawdopodobieństwo utrzymywania CTL019 przez pacjenta wynosiło 68% (95% CI, od 50 do 92), a prawdopodobieństwo, że u pacjenta wystąpi aplazja komórek B bez nawrotów wynosi 73% (95% CI, 57 do 94). Wszyscy pacjenci mieli zespół uwalniania cytokin. Poważny zespół uwalniania cytokin, który rozwinął się u 27% pacjentów, wiązał się z większym obciążeniem chorobą przed infuzją i był skutecznie leczony tocilizumabem przeciw receptorowi interleukiny-6.
Wnioski
Chimeryczna terapia komórkami T zmodyfikowanymi receptorami anty-CD19 była skuteczna w leczeniu nawrotowych i opornych na leczenie ALL. CTL019 wiązało się z wysokim odsetkiem remisji, nawet wśród pacjentów, u których nie udało się przeszczepić komórek macierzystych i zaobserwowano trwałe remisje do 24 miesięcy. (Finansowane przez Novartis i inne, CART19 ClinicalTrials.gov numery, NCT01626495 i NCT01029366.)
Wprowadzenie
Opracowana terapia komórkami T jest nową strategią leczenia nawrotowej i opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), która wiąże się z bardzo złym rokowaniem u dorosłych i pozostaje główną przyczyną zgonów z powodu raka u dzieci.1-3 Na wstępnym dowodzie Zasadnicze badania kliniczne z udziałem pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL), chimerycznymi komórkami T zmodyfikowanymi receptorami antygenu, które celują w CD19, dały trwałą całkowitą remisję u niewielkiej liczby pacjentów.4-6 Nasza grupa i inne osoby następnie rozszerzyły te wyniki na nawrotowy i oporny na limfocyty B, i znaleźliśmy głębokie odpowiedzi u niewielkiej liczby dzieci i dorosłych.8
Chimeryczne receptory antygenu są genetycznie modyfikowanymi receptorami, które łączą jednołańcuchową domenę Fv anty-CD19 z wewnątrzkomórkowymi domenami sygnalizującymi komórki T receptora komórek T, tym samym kierując cytotoksyczne limfocyty T do komórek eksprymujących ten antygen. Dzięki zastosowaniu technologii lentiwirusowego wektora do transferu genów i stałej modyfikacji limfocytów T, CTL019 (wcześniej znane jako CART19), komórki T z ekspresją ekspresjonują chimeryczny receptor antygenu, w którym sygnał aktywacyjny komórki T jest dostarczany przez domenę CD3-zeta. , a sygnał kostymulujący jest dostarczany przez domenę CD137 (4-1BB) 4
Wcześniej donieśliśmy o wysokim stopniu ekspansji in vivo komórek CTL019, które spowodowało całkowitą remisję u dwojga dzieci z nawrotowym i wysoce opornym limfocytem B ALL.8 Jednakże, tempo całkowitej remisji w większej kohorcie, długotrwałe utrzymywanie się chimeryczności komórki T zmodyfikowane receptorem antygenu, a trwałość remisji pozostaje nieznana. Teraz przedstawiamy wyniki CART19 (Badanie I / IIA fazy przekierowanych autologicznych komórek T skonstruowanych tak, aby zawierały anty-CD19 przyłączone do TCRzeta i domen sygnałowych 4-1BB u pacjentów z oporną na chemioterapię lub oporną na leczenie białaczką i chłoniakiem CD19 +) wykazując skuteczność CTL019 i zapewnić kontynuację do 2 lat w naszej rozszerzonej kohorcie 30 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie ALL. Silna ekspansja komórek CTL019 szybko wywołała całkowitą remisję w tej kohorcie pacjentów, którzy wcześniej uważali, że mają oporną i nieuleczalną chorobę.
Metody
Projekt testowy i nadzór
Przeprowadziliśmy pilotażowe badania kliniczne w Szpitalu Dziecięcym w Filadelfii i Szpitalu Uniwersytetu Pensylwanii, które zostały zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa i możliwości zastosowania terapii komórkami T CTL019 u pacjentów z nawrotowymi i opornymi na leczenie nowotworami CD19 +; protokoły zostały zatwierdzone przez odpowiednie komisje przeglądowe instytucji
[patrz też: skierowania do sanatorium zwroty, lekarz od paznokci, zaburzenia integracji sensorycznej test ]

Powiązane tematy z artykułem: lekarz od paznokci skierowania do sanatorium zwroty zaburzenia integracji sensorycznej test