Posted by on 4 listopada 2018

W 84 dniu odsetek pacjentów z remisją wolną od glikokortykosteroidów był istotnie większy w grupie 160 mg niż w grupie placebo (6 z 9 [67%] vs. z 9 [11%], P = 0,04 ) i nie było znaczącej różnicy między grupą 10 mg (3 z 7, 43%) lub grupą 40 mg (6 z 13, 46%) i grupą placebo (1 z 9, 11%). Traktowanie 40 mg lub 160 mg mongersenu na dzień, ale nie 10 mg na dzień, znacząco zmniejszyło średnie stężenie interleukiny-8 i TNF-. w osoczu. Efekt ten był widoczny w dniu 15 i dniu 28 (tabela S4 w dodatkowym dodatku).
Bezpieczeństwo i zdarzenia niepożądane
Tabela 2. Tabela 2. Poważne zdarzenia niepożądane rejestrowane w trakcie badania. Dziewięć poważnych zdarzeń niepożądanych zgłoszono u sześciu pacjentów (tabela 2). Poważnymi zdarzeniami niepożądanymi były hospitalizacje powikłań lub objawów choroby Leśniowskiego-Crohna (tab. 2). Nie było śmierci.
Tabela 3. Tabela 3. Zdarzenia niepożądane zgłaszane dla 5% lub więcej pacjentów w dowolnej grupie. Działania niepożądane występujące podczas lub po leczeniu u więcej niż 5% pacjentów w dowolnej grupie badanej przedstawiono w Tabeli 3. Większość działań niepożądanych była łagodna ( 64% w grupie placebo i 65% w połączonych grupach mongersen) (Tabela 3 oraz Tabele S5 i S6 w Dodatku uzupełniającym). Nie zaobserwowaliśmy zmian w poziomach czynników dopełniacza w surowicy.
Dyskusja
Celowanie w SMAD7 z mongersenem przyniosło kliniczną korzyść uczestnikom badania z aktywną chorobą Crohna. Efekt był szybki w rozpoczęciu i trwały u wielu pacjentów. Wskaźniki remisji były większe w grupach pacjentów leczonych 40 mg lub 160 mg mongensen dziennie niż w grupach otrzymujących 10 mg dziennie lub placebo i były podobne do wskaźników remisji uzyskanych w niektórych innych badaniach klinicznych II fazy nowych leków w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna, 4,16, które wahają się od 16% do 48%, a także wskaźniki remisji w badaniach klinicznych fazy 3 istniejących terapii.17,18 Wszystkie trzy grupy otrzymujące mongersen miały znacznie większą częstość odpowiedzi klinicznej niż czy grupa placebo, która sugeruje, że nawet dawka 10 mg na dzień może być terapeutyczna w podgrupie pacjentów. Wymagane są bezpośrednie bezpośrednie badania w celu ustalenia korzyści stosowania mongersenu w porównaniu z innymi obecnie dostępnymi lekami w indukowaniu i utrzymywaniu remisji w chorobie Leśniowskiego-Crohna.
Normalizacja poziomów białka C-reaktywnego była bardziej powszechna w każdej z trzech grup pacjentów leczonych mongersenem niż w grupie placebo, chociaż różnice w liczbie uczestników, u których uzyskano normalizację, nie były znaczące. Chociaż brak związku pomiędzy poprawą wyniku CDAI a normalizacją poziomu białka C-reaktywnego u wszystkich pacjentów leczonych mongersenem pozostaje nadal wyjaśniony, można sobie wyobrazić, że gojenie zmian tkanek, normalizacja poziomów białka C-reaktywnego, lub oba wymagają leczenia dłużej niż 2 tygodnie. Prawie 40% pacjentów miało prawidłowy poziom białka C-reaktywnego na początku badania, prawdopodobnie dlatego, że nasza populacja badana obejmowała tylko pacjentów ze zmianami zapalnymi ograniczonymi do końcowego jelita krętego i prawej okrężnicy. Chociaż zapalenie jelita krętego Leśniowskiego-Crohna często wiąże się z niskim lub prawidłowym stężeniem białka C-reaktywnego, 19,20 pacjentów z podwyższonymi poziomami na początku badania wykazywało lepszą odpowiedź z 40 mg lub 160 mg mongersenu niż z placebo. Nasze wyniki wskazują również, że na indukcję remisji nie miał wpływu poziom podstawowy białka C-reaktywnego.
Uważa się, że zmniejszona zdolność do wznoszenia skutecznej przeciwregulacyjnej odpowiedzi TGF-.1 na bodźce zapalne odgrywa zasadniczą rolę w patogenezie choroby Leśniowskiego-Crohna. Ta rola TGF-.1 w homeostazie jelitowej układu odpornościowego jest dramatycznie widoczna w badaniach na myszach. Myszy pozbawione TGF-.1 lub wyrażające funkcjonalnie nieaktywną postać TGF-.R II na komórkach T mają nadmierną aktywację komórek efektorowych T i spontaniczny rozwój zapalenia jelit.21,22 Neutralizacja endogennego TGF-.1 u myszy typu dzikiego prowadzi również do ciężkie zapalenie jelita grubego.23 Odwrotnie, zwiększenie aktywności TGF-.1 jest związane z całkowitą ochroną przed rozwojem zapalenia okrężnicy lub zmniejszeniem nasilenia zapalenia okrężnicy.24,25 Obserwowane efekty dawkowania są prawdopodobnie związane z ilością dostarczonego związku aktywnego do jelita, a zatem do zakresu, w którym SMAD7 jest regulowany w dół, a sygnały przeciwregulacyjne zależne od TGF-.1 są regulowane w górę.9,24
Odsetek pacjentów z wynikiem CDAI poniżej 150 w 4 tygodniu był większy niż obserwowany pod koniec okresu leczenia (tj. W 14 dniu), a korzyść kliniczna wywołana przez 2 tygodnie leczenia mongersenem utrzymywała się w czasie; pod koniec obserwacji odpowiednio 29%, 62% i 67% pacjentów leczonych odpowiednio 10, 40 i 160 mg mongersenu miało wyniki CDAI mniejsze niż 150
[przypisy: wyrostek haczykowaty, pochp zaostrzenie, niedoczynność tarczycy a nerwica ]

Powiązane tematy z artykułem: niedoczynność tarczycy a nerwica pochp zaostrzenie wyrostek haczykowaty

Posted by on 4 listopada 2018

W 84 dniu odsetek pacjentów z remisją wolną od glikokortykosteroidów był istotnie większy w grupie 160 mg niż w grupie placebo (6 z 9 [67%] vs. z 9 [11%], P = 0,04 ) i nie było znaczącej różnicy między grupą 10 mg (3 z 7, 43%) lub grupą 40 mg (6 z 13, 46%) i grupą placebo (1 z 9, 11%). Traktowanie 40 mg lub 160 mg mongersenu na dzień, ale nie 10 mg na dzień, znacząco zmniejszyło średnie stężenie interleukiny-8 i TNF-. w osoczu. Efekt ten był widoczny w dniu 15 i dniu 28 (tabela S4 w dodatkowym dodatku).
Bezpieczeństwo i zdarzenia niepożądane
Tabela 2. Tabela 2. Poważne zdarzenia niepożądane rejestrowane w trakcie badania. Dziewięć poważnych zdarzeń niepożądanych zgłoszono u sześciu pacjentów (tabela 2). Poważnymi zdarzeniami niepożądanymi były hospitalizacje powikłań lub objawów choroby Leśniowskiego-Crohna (tab. 2). Nie było śmierci.
Tabela 3. Tabela 3. Zdarzenia niepożądane zgłaszane dla 5% lub więcej pacjentów w dowolnej grupie. Działania niepożądane występujące podczas lub po leczeniu u więcej niż 5% pacjentów w dowolnej grupie badanej przedstawiono w Tabeli 3. Większość działań niepożądanych była łagodna ( 64% w grupie placebo i 65% w połączonych grupach mongersen) (Tabela 3 oraz Tabele S5 i S6 w Dodatku uzupełniającym). Nie zaobserwowaliśmy zmian w poziomach czynników dopełniacza w surowicy.
Dyskusja
Celowanie w SMAD7 z mongersenem przyniosło kliniczną korzyść uczestnikom badania z aktywną chorobą Crohna. Efekt był szybki w rozpoczęciu i trwały u wielu pacjentów. Wskaźniki remisji były większe w grupach pacjentów leczonych 40 mg lub 160 mg mongensen dziennie niż w grupach otrzymujących 10 mg dziennie lub placebo i były podobne do wskaźników remisji uzyskanych w niektórych innych badaniach klinicznych II fazy nowych leków w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna, 4,16, które wahają się od 16% do 48%, a także wskaźniki remisji w badaniach klinicznych fazy 3 istniejących terapii.17,18 Wszystkie trzy grupy otrzymujące mongersen miały znacznie większą częstość odpowiedzi klinicznej niż czy grupa placebo, która sugeruje, że nawet dawka 10 mg na dzień może być terapeutyczna w podgrupie pacjentów. Wymagane są bezpośrednie bezpośrednie badania w celu ustalenia korzyści stosowania mongersenu w porównaniu z innymi obecnie dostępnymi lekami w indukowaniu i utrzymywaniu remisji w chorobie Leśniowskiego-Crohna.
Normalizacja poziomów białka C-reaktywnego była bardziej powszechna w każdej z trzech grup pacjentów leczonych mongersenem niż w grupie placebo, chociaż różnice w liczbie uczestników, u których uzyskano normalizację, nie były znaczące. Chociaż brak związku pomiędzy poprawą wyniku CDAI a normalizacją poziomu białka C-reaktywnego u wszystkich pacjentów leczonych mongersenem pozostaje nadal wyjaśniony, można sobie wyobrazić, że gojenie zmian tkanek, normalizacja poziomów białka C-reaktywnego, lub oba wymagają leczenia dłużej niż 2 tygodnie. Prawie 40% pacjentów miało prawidłowy poziom białka C-reaktywnego na początku badania, prawdopodobnie dlatego, że nasza populacja badana obejmowała tylko pacjentów ze zmianami zapalnymi ograniczonymi do końcowego jelita krętego i prawej okrężnicy. Chociaż zapalenie jelita krętego Leśniowskiego-Crohna często wiąże się z niskim lub prawidłowym stężeniem białka C-reaktywnego, 19,20 pacjentów z podwyższonymi poziomami na początku badania wykazywało lepszą odpowiedź z 40 mg lub 160 mg mongersenu niż z placebo. Nasze wyniki wskazują również, że na indukcję remisji nie miał wpływu poziom podstawowy białka C-reaktywnego.
Uważa się, że zmniejszona zdolność do wznoszenia skutecznej przeciwregulacyjnej odpowiedzi TGF-.1 na bodźce zapalne odgrywa zasadniczą rolę w patogenezie choroby Leśniowskiego-Crohna. Ta rola TGF-.1 w homeostazie jelitowej układu odpornościowego jest dramatycznie widoczna w badaniach na myszach. Myszy pozbawione TGF-.1 lub wyrażające funkcjonalnie nieaktywną postać TGF-.R II na komórkach T mają nadmierną aktywację komórek efektorowych T i spontaniczny rozwój zapalenia jelit.21,22 Neutralizacja endogennego TGF-.1 u myszy typu dzikiego prowadzi również do ciężkie zapalenie jelita grubego.23 Odwrotnie, zwiększenie aktywności TGF-.1 jest związane z całkowitą ochroną przed rozwojem zapalenia okrężnicy lub zmniejszeniem nasilenia zapalenia okrężnicy.24,25 Obserwowane efekty dawkowania są prawdopodobnie związane z ilością dostarczonego związku aktywnego do jelita, a zatem do zakresu, w którym SMAD7 jest regulowany w dół, a sygnały przeciwregulacyjne zależne od TGF-.1 są regulowane w górę.9,24
Odsetek pacjentów z wynikiem CDAI poniżej 150 w 4 tygodniu był większy niż obserwowany pod koniec okresu leczenia (tj. W 14 dniu), a korzyść kliniczna wywołana przez 2 tygodnie leczenia mongersenem utrzymywała się w czasie; pod koniec obserwacji odpowiednio 29%, 62% i 67% pacjentów leczonych odpowiednio 10, 40 i 160 mg mongersenu miało wyniki CDAI mniejsze niż 150
[przypisy: wyrostek haczykowaty, pochp zaostrzenie, niedoczynność tarczycy a nerwica ]

Powiązane tematy z artykułem: niedoczynność tarczycy a nerwica pochp zaostrzenie wyrostek haczykowaty