Posted by on 9 września 2018

Zapalenie związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna charakteryzuje się zmniejszoną aktywnością immunosupresyjnego cytokiny, która transformuje czynnik wzrostu .1 (TGF-.1) z powodu wysokich poziomów SMAD7, inhibitora sygnalizacji TGF-.1. Badania przedkliniczne i badanie fazy wykazały, że doustny antysensowny oligonukleotyd SMAD7, mongersen, jest skierowany do jelita krętego i okrężnicy SMAD7. Metody
W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 2 ocenialiśmy skuteczność mongersenu w leczeniu osób z aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna. Pacjenci byli losowo przydzielani do otrzymywania 10, 40 lub 160 mg mongersenu lub placebo dziennie przez 2 tygodnie. Pierwszorzędowymi wynikami były remisja kliniczna w 15. dniu, określona jako wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI) poniżej 150, z utrzymaniem remisji przez co najmniej 2 tygodnie i bezpieczeństwa leczenia mongersenem. Drugorzędnym wynikiem była odpowiedź kliniczna (określona jako zmniejszenie o 100 punktów lub więcej w skali CDAI) w dniu 28.
Wyniki
Proporcje pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy, wynosiły 55% i 65% odpowiednio dla grup 40 mg i 160 mg mongersenów, w porównaniu z 10% dla grupy placebo (P <0,001). Nie było istotnej różnicy w odsetku uczestników, którzy osiągnęli remisję kliniczną między grupą 10 mg (12%) a grupą placebo. Szybkość odpowiedzi klinicznej była istotnie większa wśród pacjentów otrzymujących 10 mg (37%), 40 mg (58%) lub 160 mg (72%) mongersenów niż wśród otrzymujących placebo (17%) (P = 0,04, p <0,05). 0,001 i P <0,001). Większość zdarzeń niepożądanych była związana z powikłaniami i objawami choroby Leśniowskiego-Crohna.
Wnioski
Stwierdziliśmy, że uczestnicy badania z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali mongersen, mieli znacznie wyższy odsetek remisji i odpowiedzi klinicznej niż ci, którzy otrzymywali placebo. (Finansowane przez Giulianiego, numer EudraCT, 2011-002640-27.)
Wprowadzenie
SZYBKIE PODEJŚCIE
Próba Mongersena
01:39
Choroba Leśniowskiego-Crohna jest przewlekłą chorobą zapalną, która atakuje przede wszystkim końcowe jelita krętnicze i prawą okrężnicę. Zapalenie związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna ma charakter segmentarny i przezścienny, co prowadzi do różnego stopnia uszkodzenia tkanek.1 Na początku choroby u większości pacjentów występują zmiany zapalne, które z czasem stają się głównie zwężeniami lub zmianami penetrującymi.23 Uzdrawianie przezśluzówkowe może być wspierane przy użyciu leków immunosupresyjnych i przeciwciał przeciw czynnikowi martwicy nowotworu . (TNF-.); jednak ponad jedna trzecia pacjentów nie ma odpowiedzi na te terapie. Skuteczność tych leków może również zmniejszać się z upływem czasu i mogą zwiększać ryzyko wystąpienia oportunistycznych infekcji i raka.4-7 Dlatego istnieje zapotrzebowanie na nowe leki, które celują w główne szlaki zapalne w chorobie Leśniowskiego-Crohna.
Zapalenie jelit związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna charakteryzuje się nieprawidłowym spadkiem aktywności immunosupresyjnego czynnika wzrostu cytokiny (TGF) -.1.8 Jest to spowodowane zwiększonymi poziomami SMAD7, wewnątrzkomórkowego białka, które wiąże receptor TGF-. i zapobiega TGF. Związane z p-1 i związane z SMAD. W konsekwencji SMAD7 jest potencjalnym celem do zahamowania zapalenia towarzyszącego chorobie Leśniowskiego-Crohna.
Mongersen (dawniej GED0301) to preparat zawierający 21-zasadowy jednoniciowy oligonukleotyd fosforotionianowy, który hybrydyzuje z ludzkim komunikacyjnym RNA SMAD7 (mRNA) i ułatwia degradację RNA za pośrednictwem RNazy H poprzez klasyczny mechanizm antysensowny. Produkt Mongersen opracowano w zastrzeżonej postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, zaprojektowanych w celu dostarczania substancji czynnej głównie do światła końcowego odcinka jelita krętego i prawej okrężnicy. Osiąga się to poprzez zależną od pH powłokę tabletki, która składa się z kopolimerów kwasu metakrylowego i akrylanu etylu.
Wcześniej wykazano, że Mongersen zmniejsza ekspresję Smad7 i zapobiega zapaleniu jelita grubego u ludzi z chorobą Leśniowskiego-Crohna i łagodzi je. 9 Badania przeprowadzone na komórkach śluzówki od ludzi z chorobą Leśniowskiego-Crohna wykazały, że hamowanie wytwarzania SMAD7 przez mongersen przywracało sygnalizację TGF-.1, hamując w ten sposób stan zapalny. wytwarzanie cytokin (patrz Fig. S1 w Dodatku Aneks, dostępny z pełnym tekstem tego artykułu w punkcie) .9,10 W badaniu fazy z udziałem 15 pacjentów z aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna, 11,12 obserwowaliśmy odpowiedź kliniczną (definiowaną jako spadek o> 70 punktów w wskaźniku aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna [CDAI]) u wszystkich uczestników 8 dni po pierwszej dawce mongersenu; istniały również dowody na trwały efekt leku. Analiza farmakokinetyczna osocza przed i po leczeniu sugerowała, że mongersen nie był dostępny systemowo; był wykrywalny w osoczu jednego uczestnika na poziomie jedynie nieznacznie powyżej dolnej granicy oznaczalności. Dlatego też staraliśmy się lepiej zdefiniować skuteczność i bezpieczeństwo mongersenu w leczeniu osób dorosłych z aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna.
Metody
Pacjenci

Powiązane tematy z artykułem: badania po poronieniach na nfz lekarz od paznokci pochp zaostrzenie

Posted by on 9 września 2018

Zapalenie związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna charakteryzuje się zmniejszoną aktywnością immunosupresyjnego cytokiny, która transformuje czynnik wzrostu .1 (TGF-.1) z powodu wysokich poziomów SMAD7, inhibitora sygnalizacji TGF-.1. Badania przedkliniczne i badanie fazy wykazały, że doustny antysensowny oligonukleotyd SMAD7, mongersen, jest skierowany do jelita krętego i okrężnicy SMAD7. Metody
W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 2 ocenialiśmy skuteczność mongersenu w leczeniu osób z aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna. Pacjenci byli losowo przydzielani do otrzymywania 10, 40 lub 160 mg mongersenu lub placebo dziennie przez 2 tygodnie. Pierwszorzędowymi wynikami były remisja kliniczna w 15. dniu, określona jako wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI) poniżej 150, z utrzymaniem remisji przez co najmniej 2 tygodnie i bezpieczeństwa leczenia mongersenem. Drugorzędnym wynikiem była odpowiedź kliniczna (określona jako zmniejszenie o 100 punktów lub więcej w skali CDAI) w dniu 28.
Wyniki
Proporcje pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy, wynosiły 55% i 65% odpowiednio dla grup 40 mg i 160 mg mongersenów, w porównaniu z 10% dla grupy placebo (P <0,001). Nie było istotnej różnicy w odsetku uczestników, którzy osiągnęli remisję kliniczną między grupą 10 mg (12%) a grupą placebo. Szybkość odpowiedzi klinicznej była istotnie większa wśród pacjentów otrzymujących 10 mg (37%), 40 mg (58%) lub 160 mg (72%) mongersenów niż wśród otrzymujących placebo (17%) (P = 0,04, p <0,05). 0,001 i P <0,001). Większość zdarzeń niepożądanych była związana z powikłaniami i objawami choroby Leśniowskiego-Crohna.
Wnioski
Stwierdziliśmy, że uczestnicy badania z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali mongersen, mieli znacznie wyższy odsetek remisji i odpowiedzi klinicznej niż ci, którzy otrzymywali placebo. (Finansowane przez Giulianiego, numer EudraCT, 2011-002640-27.)
Wprowadzenie
SZYBKIE PODEJŚCIE
Próba Mongersena
01:39
Choroba Leśniowskiego-Crohna jest przewlekłą chorobą zapalną, która atakuje przede wszystkim końcowe jelita krętnicze i prawą okrężnicę. Zapalenie związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna ma charakter segmentarny i przezścienny, co prowadzi do różnego stopnia uszkodzenia tkanek.1 Na początku choroby u większości pacjentów występują zmiany zapalne, które z czasem stają się głównie zwężeniami lub zmianami penetrującymi.23 Uzdrawianie przezśluzówkowe może być wspierane przy użyciu leków immunosupresyjnych i przeciwciał przeciw czynnikowi martwicy nowotworu . (TNF-.); jednak ponad jedna trzecia pacjentów nie ma odpowiedzi na te terapie. Skuteczność tych leków może również zmniejszać się z upływem czasu i mogą zwiększać ryzyko wystąpienia oportunistycznych infekcji i raka.4-7 Dlatego istnieje zapotrzebowanie na nowe leki, które celują w główne szlaki zapalne w chorobie Leśniowskiego-Crohna.
Zapalenie jelit związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna charakteryzuje się nieprawidłowym spadkiem aktywności immunosupresyjnego czynnika wzrostu cytokiny (TGF) -.1.8 Jest to spowodowane zwiększonymi poziomami SMAD7, wewnątrzkomórkowego białka, które wiąże receptor TGF-. i zapobiega TGF. Związane z p-1 i związane z SMAD. W konsekwencji SMAD7 jest potencjalnym celem do zahamowania zapalenia towarzyszącego chorobie Leśniowskiego-Crohna.
Mongersen (dawniej GED0301) to preparat zawierający 21-zasadowy jednoniciowy oligonukleotyd fosforotionianowy, który hybrydyzuje z ludzkim komunikacyjnym RNA SMAD7 (mRNA) i ułatwia degradację RNA za pośrednictwem RNazy H poprzez klasyczny mechanizm antysensowny. Produkt Mongersen opracowano w zastrzeżonej postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, zaprojektowanych w celu dostarczania substancji czynnej głównie do światła końcowego odcinka jelita krętego i prawej okrężnicy. Osiąga się to poprzez zależną od pH powłokę tabletki, która składa się z kopolimerów kwasu metakrylowego i akrylanu etylu.
Wcześniej wykazano, że Mongersen zmniejsza ekspresję Smad7 i zapobiega zapaleniu jelita grubego u ludzi z chorobą Leśniowskiego-Crohna i łagodzi je. 9 Badania przeprowadzone na komórkach śluzówki od ludzi z chorobą Leśniowskiego-Crohna wykazały, że hamowanie wytwarzania SMAD7 przez mongersen przywracało sygnalizację TGF-.1, hamując w ten sposób stan zapalny. wytwarzanie cytokin (patrz Fig. S1 w Dodatku Aneks, dostępny z pełnym tekstem tego artykułu w punkcie) .9,10 W badaniu fazy z udziałem 15 pacjentów z aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna, 11,12 obserwowaliśmy odpowiedź kliniczną (definiowaną jako spadek o> 70 punktów w wskaźniku aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna [CDAI]) u wszystkich uczestników 8 dni po pierwszej dawce mongersenu; istniały również dowody na trwały efekt leku. Analiza farmakokinetyczna osocza przed i po leczeniu sugerowała, że mongersen nie był dostępny systemowo; był wykrywalny w osoczu jednego uczestnika na poziomie jedynie nieznacznie powyżej dolnej granicy oznaczalności. Dlatego też staraliśmy się lepiej zdefiniować skuteczność i bezpieczeństwo mongersenu w leczeniu osób dorosłych z aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna.
Metody
Pacjenci

Powiązane tematy z artykułem: badania po poronieniach na nfz lekarz od paznokci pochp zaostrzenie

SimpleShift from ThemeShift - WordPress